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“精神分裂症”治疗摸索百年,再一次身处变革前夜

一开始,他们可能只表现出缺乏动力、社交意愿降弱等消极表现;但随着病情的加重,会出现妄想、幻觉和思维障碍等症状,从而引发情绪激动或攻击增加等过激行为。

19世纪中叶,这类好发于青壮年的严重慢精神疾病,引起了欧洲精神病学家的广泛关注。

不过,如何定义这类疾病,着实让当时的欧洲精神病学家们头疼。没办法,当时他们对于这类疾病的认识,还处于初级阶段。

也正因此,学术界百家争鸣:在德国,Kahlbaum 将此类疾病描述为“紧张症候群”;而在苏格兰,Clouston则创造了“青少年精神错乱”一词。

直到1899年,这类精神疾病才有了第一个被广泛认可的名称—— “早发痴呆”, 由德国精神病学家Emil Kraepelin 提出。

虽然事后来看,这一称呼并不准确。1908年,瑞士精神病学家Eugen Bleuler将“早发痴呆”重新定义,改为“精神分裂症”,一直沿用至今。

医学领域就是这样,始终处于求证、推翻、再求证,再次被推翻,再被求证的无限循环之中。也只有如此,现代医学能够不断向前,给我们带来更多治疗新选择。

精神分裂症”治疗领域的发展便是如此:从吃萝芙木根开始,到脑叶切除手术,再到发现氯丙嗪,以及第二代抗精神病药物,有效治疗手段持续涌现。

如今,“精神分裂症”治疗或又将迎来一款重磅治疗方法。8月8日,美国生物科技公司Karuna宣布,KarXT用于精神分裂症的3期临床研究EMERGENT-2取得阳结果,将于2023年申请上市。在这一消息的刺激下,Karuna的股价在当天上涨71.84%,并随后持续上涨,8月份单月市值翻倍。

资本市场的火爆意味着,一款兼顾疗效与安全,并且适用人群更广的新型疗法,可能将惠及全球患者,包括中国市场。目前,KarXT的国内临床工作,正由Karuna研究合作伙伴再鼎医药快速推进。

每1000个人有6个是精神分裂症患者,

国内患者或达840万

什么是精神分裂症?对于我们来说,这或许有点陌生,但并不遥远。

一项针对全球129项数据的分析显示,2016年全球精神分裂症发病率约为0.28%。这意味着,全球超2000万人深受该疾病之困[1]。

根据我国卫健委和科学部发起的一项研究,国内发病率似乎更高,达到0.6%[2]。以14亿人口计算,国内患者人数大约在840万左右。

你可能会说,统计是不是出现了问题?因为,这一数字代表我们身边每1000个人中,就有6个人是精神分裂症患者,这有点出人意料。

数字并不夸张,因为并非所有精神分裂症患者都会出现明显症状。在医学领域,精神分裂症分为阳、阴和认知症状:

一类如上文所说,会出现包括妄想、幻觉和思维障碍等症状,被称之为阳症状;另一类则只是表现出缺乏动力、社交意愿降弱等消极表现,被称之为阴症状

总体来看,阴症状为主的患者占比更高。首发精神分裂症患者中,大约50-90%是阴[3]。

不过,阴和阳划分并不绝对。因为,随着病情的进展,大约有一半(20-40%)阴症状为主的患者也会出现阳 [3],即出现明显症状;而经过治疗之后,阳为主的患者也可能转化为阴症状为主的患者。

不管怎么说,精神分裂症患者都是我们需要重点关心、关注的一个群体。如下图所示,精神分裂症通常在青少年后期或成年早期。

对于患者本身而言,这一疾病对于他们来说是长期、持续折磨,不仅危害身心健康,还包括生命安全。根据柳叶刀杂志发表的一篇论文,这一群体的均寿命为64.7岁,比正常人少了14.5 年[4]。

对于家庭和社会来说,同样会带来沉重负担。因为家庭需要付诸陪护等措施,据统计,只有 10%到20%的精神分裂症患者能够获得一份稳定工作,大部分患者并不能自给自足。

而社会则要承担治疗成本。世界卫生组织估计,西方国家精神分裂症的直接成本占医疗保健总支出的1.6%至2.6%。在美国,精神分裂症的直接成本每年超过600亿美元[5]。

实际上,间接成本比直接成本更高。在12项国家研究中,间接成本占与精神分裂症相关的总成本的50%–85%[5]。

以我国为例。2013年,我国医疗系统为精神分裂症治疗承担的直接费用为25.79亿美元,但家庭等为之付出的间接成本达到51.15亿美元,是直接成本的2倍[5]。

国家在《健康中国行动》中,明确指出了对精神分裂症治疗率的达标要求,政府和整个行业对精神障碍疾病有很高的关注度和投入。我们看到政策也在大力支持发展精神卫生科室,逐步完善患者诊疗体系,鼓励临床新药研发。

全球范围来看,“精神分裂症”带来的直接和间接经济损失不容小觑。结合GDP数字,你或许会对精神分裂症有更深感触。

有数据显示,精神分裂症带来的直接和间接经济损失,占到英国GDP的1.65%,我国台湾地区则是达到了4%[5]。

不管从哪个角度,“精神分裂症”都是医学界不得不攻克的一个领域。

全球2千万患者之困:

现有疗法覆盖面不够、依从不高

值得肯定的一点是,在过去的二十年里,全球精神分裂症治疗已经取得了一定进展。目前的抗精神病类药物,已经能对部分精神分裂症起到较好的治疗效果。

但还远远不够,现有治疗手段存在两大明显局限:覆盖面不够和依从不高。

首先来看覆盖面问题。现有药物覆盖面不够,主要有两点原因造成。

其一,部分患者对药物治疗缺乏反应,也被称之为“难治精神分裂症”。这一患者群体比例并不低,占可治疗患者比例达30%[6]。遗憾的是,我们至今仍然不清楚治疗有效和治疗无效患者之间的差异是什么。

其二,针对阴症状缺乏有效治疗手段。因为阴症状并不明显,临床开发难度更大。

再来看依从问题。对于慢病药物来说,疗效十分重要,但安全更为关键。因为患者需要长期服用药物,安全问题严重会导致治疗难以持续的情况发生。

这正是现有精神分裂症治疗药物最大的局限所在。因为现有治疗药物涉及严重的神经和代谢副作用,导致患者依从不高,治疗难以持续。

以我国常用的精神分裂症治疗药物为例。一项来自29个省、41家三级精神病医院的跟踪分析显示,国内三种最常见的抗精神分裂症药物是利培酮(35.1%)、奥氮(31.3%) 和氯氮(24.6%)[7]。

三种药物的副作用都十分明显。使用最多的利培酮,不仅有可能导致催乳素水升高引起较为严重的副作用,还可能导致情绪异常、体重增加、功能障碍等患者难以接受的反应。

氯氮有可能引起粒细胞缺乏症,可能导致患者死亡,因此在使用方面限制较多。

奥氮副作用相对可控,但会引起镇静(嗜睡)和体重增加等反应,患者接受度依然不高。

在欧洲首发精神分裂症大规模试验中,奥氮1年全因停药率达33%[8]。并且随着治疗时间的增加,停药率进一步变高。

停药率较高,一直是全球精神分裂症患者都面临的严峻问题。根据Karuna招股书,在美国国立卫生研究院资助的一项1493名患者的临床试验中,大约75%的患者在治疗的18个月内停止了抗精神分裂症药物的治疗。

不难发现,寻找覆盖面更广、依从更高的有效疗法,依然是医学界需要进一步解决的问题。

KarXT闯过“死亡之谷”,

全球精神分裂症治疗进入新时代

精神分裂症”治疗要想更进一步,或许要另辟蹊径。

第二代“精神分裂症”治疗药物,主要通过阻断大脑中多巴胺受体或五羟色胺发挥作用,这是此类药物副作用难以避免的问题所在。

实际上,早在上世纪90年代,就有另一种潜在疗法研究一度火热:刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体。

彼时,多项研究已经证明,刺激毒蕈碱受体,特别是M1和M4受体,能够减轻精神病症状和认知障碍。

但不幸的是,毒蕈碱受体激动剂不仅会刺激中枢神经中的毒蕈碱受体,也会刺激外周组织中的毒蕈碱受体,导致副作用较大难以成药,最后也就“不了了之”。

不过,如今事情正迎来转机。Karuna与再鼎医药合作研发的KarXT,通过采用毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂复方剂的方式,解决了此类药物副作用过高的难题:

KarXT应用强效激动剂酒石酸的同时,辅以无透过血脑屏障能力的拮抗剂曲司氯铵,使得复方制剂在刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的同时,抑制外周组织中的毒蕈碱受体被过度激活,最大程度避免外周毒

目前来看,KarXT或将成为改变精神分裂症患者治疗领域“游戏规则”的一款产品。

8月8日,Karuna宣布KarXT治疗精神分裂症的3期临床EMERGENT-2取得阳结果。临床数据显示,KarXT在治疗效果、覆盖面以及安全等多个方面表现优异。

治疗效果方面,KarXT呈现起效快和改善效果明显的特点。具体来看,从治疗的第2周开始, KarXT治疗组的PANSS总分便显示出有统计学意义的减少,并持续至研究结束;

而在第5周治疗结束时,KarXT与安慰剂相比,PANSS总分降低了有临床统计学意义的9.6分。

值得注意的是,该临床p值<0.0001,意味着效果非常显著(一般以P < 0.05 为有统计学差异 ),在这一领域极为难得。

PS:PANSS 是一种用于测量精神分裂症参与者症状严重程度的医学量表,总分降低与精神分裂症症状的改善相关。

覆盖面方面,根据该临床结果次要终点结果,KarXT可同时显著减少精神分裂症患者的阳和阴症状。

与安慰剂相比,KarXT的PANSS阳症状分量表降低了2.9分,PANSS阴症状分量表降低1.8分,PANSS Marder阴症状分量表降低2.2分,且均具有显著的统计学意义。

最为关键的安全方面,KarXT总体耐受良好。虽然KarXT组不良事件率略高于安慰组,(分别为75%和58%),但影响相对可控。

可以看到,KarXT组最常见的不良事件(>5%)均为轻度至中度,包括便秘、消化不良、恶心等反应。

实际上,从停药率来看,KarXT组与安慰剂组相似(25%对比21%)。这也说明,受试者对于KarXT的接受度较高。

依从更高、适用患者群体更广并且疗效突出,有望开启精神分裂症治疗新时代的KarXT,也受到了资本市场的青睐:

在Karuna宣布KarXT临床成功且将于2023年申请上市的消息之后,Karuna公司股价上演了单日涨幅71.84%的好戏。

差异化大旗筑起90亿美金市值,

来自“KarXT”的启示

精神分裂症领域,KarXT注定将成为“变革者”。

毕竟,现有治疗药物大都是上世纪90年代批准的古老品种,“精神分裂症”治疗领域已经太久没有“新人”出现了。而KarXT即将打破这一僵局。

更重要的是,在针对阴患者开展临床探索之外,KarXT还开展了针对难治精神分裂症以及辅助治疗精神分裂症的临床研究。

若最终临床成功,意味着KarXT将成为首款全面覆盖精神分裂症的治疗药物;而辅助治疗的质,也决定了其与现有药物除了竞争关系之外,还有合作关系,进一步增加覆盖人群。

也正因此,Karuna在登陆资本市场后便备受关注,上演了3年20倍的造富神话。本质上,这是差异化战略的胜利。对于国内创新药行业来说,KarXT的成功未尝不是一个重要启示。

赛道拥挤,靶点扎堆,治疗领域集中一直是国内创新药企资源布局的一个争议点。《以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发指导原则》等政策的出台也显示了监管层的价值导向。如何不断建立和巩固自身的差异化竞争优势将是一个长久的命题。已经有药企开始去寻找答案。

例如,KarXT是再鼎医药重点推进的管线之一,但也只是再鼎医药差异化管线的进一步落地。围绕肿瘤、感染疾病、中枢神经系统疾病以及自身免疫疾病,再鼎医药已经构建了兼顾深度与广度的差异化管线组合,且逐渐进入后期商业化阶段。今年7月份,再鼎医药的efgartigimod新药上市申请被国家药监局正式受理,很快将会给全国重症肌无力患者带来治疗新选择,成为国内30年来这一领域新突破。

但目前来看,执行差异化战略的国内创新药企,终究还只是少数,大家依然更希望在研发难度更低的肿瘤领域突围。

根据CDE公布的《中国新药注册临床试验现状年度报告2021》,国内申报临床最多的10个靶点,90%适应症都为肿瘤。今年逐渐升温的ADC赛道,更是涌入了大量玩家。

内卷没有出路。不管是从企业发展角度,还是从投资者角度,一定是具备差异化创新实力的企业,才能拥有更好的未来。

在肿瘤领域之外,包括自身免疫疾病、中枢神经系统疾病等领域,依然存在诸多临床未满足需求。虽然创新难度更大,但更有未来。

随着创新药进入下半场,市场将会变得更加“挑剔”,同质化竞争的创新药企注定会被淘汰。如何通过差异化打法破局,并巩固自身优势,已然成了更多创新药企必需要考虑的一个问题。

期待更多的国内创新药企,在未来能够复制“KarXT”突围的故事。

免责声明:市场有风险,选择需谨慎!此文仅供参考,不作买卖依据。

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